近日，Science杂志刊登了一篇名为《学术界污点》的调查报告，对一篇发表于16年前的阿尔兹海默病研究论文提出质疑。
后续多家媒体跟进，称该研究论文对近二十年来阿尔兹海默病领域学术研究和药物开发产生了深远影响，如若造假将造成“多年研究功亏一篑”。
中新经纬注意到，这篇调查报告实则是对此前一款明星药物Simufilam疑似数据造假的二次跟进。
(资料图)
根据公开资料，阿尔兹海默病(Alzheimer Disease，简称AD)是一种慢性退行性疾病，中国常称其为老年痴呆症，常发于老年人群体。但目前仍无特效药，全球范围内能够防治阿尔兹海默病的药物也极为有限。
那么，该研究论文疑似造假真相如何？会对阿尔兹海默病药物研发产生影响吗？
疑似图片造假
根据这篇调查报告，其对一篇2006年题为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的论文发出质疑，该论文作者为Sylvain Lesné。
调查报告提到，神经学家马修•施拉格在2022年1月向美国国立卫生研究院(NIH)发表了一封信件，表示了他对该篇论文图像的怀疑。此后，Science对该论文进行了为期六个月的调查，调查结果显示，文章称，美国明尼苏达大学(UMN)神经学家Sylvain Lesné发表的20多篇论文中可能存在学术不端行为。
“在关于阿尔兹海默病的论文中，一些图片可能是进行正常处理时的失真，但另一些则无法简单用失真来解释，其中包括Lesné论文中的70多张图片。”调查报告写道。
根据公开资料，阿尔兹海默病的病因复杂，涉及遗传、环境多种因素。目前关于阿尔兹海默病病因的描述性假设有很多，包括胆碱能假说、tau蛋白异常修饰假说、线粒体级联假说、神经血管假说和炎症假说等。其中应用最广泛、最知名的即为淀粉样蛋白假说，认为脑组织中的Aβ斑块是导致阿尔兹海默病的主要原因，但该假说一直缺乏相关证据。
在这篇论文中，研究人员对Aβ蛋白的一种寡聚物Aβ56提纯，注射到了幼鼠体内，发现幼鼠的记忆能力出现了严重缺陷，由此认为Aβ56能够引起记忆障碍，以此说明Aβ是阿尔兹海默病的致病原因，为淀粉样蛋白假说提供了重要证据。
Web of Science 数据库显示，截至目前，大约 2300 篇学术文章对该研究论文进行了引用。而在陷入图像造假争议后，目前，期刊 Nature 已将该论文标注为“调查中”，明尼苏达大学也对论文作者Sylvain Lesné正式开启调查。
论文被引用2270次，目前已被标注“调查中”
木薯科学股价大跌84%
值得注意的是，马修•施拉格对于SylvainLesné的指责，起源于他此前对一款用于阿尔兹海默病治疗的明星药物，美股上市公司木薯科学(Cassava Sciences)生产的Simufilam展开调查。本次事件又一次将Simufilam推至台前。
调查报告中也写道：“2021年8月，马修•施拉格接到一个电话，与一名调查Simufilam涉嫌学术不端与数据造假的律师取得了联系后，他接受了律师的委托展开调查。”
2021年8月，Labaton Sucharow律师事务所向美国食品药品监督管理局(FDA)提交了一份关于木薯科学暂停临床试验的公民请愿书，此后，马修•施拉格就该请愿书提交了分析报告，要求暂停Simufilam的两项3期临床试验，他表示，在关于Simufilam数十篇期刊文章中发现了明显更改或重复的图像。
根据公开资料，Simufilam是一种用于治疗阿尔茨海默病的口服片剂的研究性新药，由木薯科学研发，其作用机制为阻止淀粉样蛋白的粘性脑沉积。
2022年初，FDA拒绝了该请愿书，Simufilam的临床试验得以继续。在本次舆论发酵后，据路透社报道，该公司面临美国司法部对其是否操纵其阿尔茨海默病药物研究结果的刑事调查。
目前木薯科学还未对此事进行回应，但其在8月3日发布了二季度报，公布了一项Simufilam临床试验的中期分析结果，称药物安全且耐受性良好。
中新经纬注意到，木薯科学并非老牌药企，其此前研发的三种药物，包括止痛药Oxytrex和Remoxy、PTI-901都没有得到FDA批准。直到木薯科学宣称其治疗AD的主要候选药物simufilam可以通过修复一种蛋白质改善患者的认知能力，阻止Aβ沉积后，该药企成为治疗阿尔茨海默病的重要概念股，在2021年7月股价飙升至每股146.16美元，年度涨幅超十倍。但在陷入数据风波后，木薯科学股价在近一年内震荡下挫，截至美国时间2022年8月3日收盘，木薯科学报每股18.50美元，跌幅达87.34%。
淀粉样蛋白陷入争议
从宏观角度来看，暂撇开企业及作者是否涉嫌学术不端，中新经纬注意到，根据公众号“知识分子”，其中提到，虽然该论文有着大量的引用，但通过检索发现，在论文标题及摘要中提及Aβ56的研究只有47篇，包括11篇lesne实验室的后续报道。
本次“打假”只涉及到Aβ56这一种寡聚物结构，还未涉及到整个Aβ假说。由此，该论文“造假”将造成阿尔兹海默病药物研发彻底颠覆或有夸大，但介于医药行业对淀粉样蛋白研究的大笔投入，但成果寥寥，造假论也造成一定程度的信心消退。
调查报告写道，数百个靶向β淀粉样蛋白的临床试验先后启动。仅在本财政年度，NIH(美国国立卫生研究院)在淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元，约占其阿尔兹海默病总资金的一半，而研究阿尔兹海默病其他病理，诸如免疫失调或是神经炎症却得不到足够的研究经费。
根据沈阳药科大学此前对药物研发进展的整理，目前，临床上通过抑制Aβ来治疗AD的方法主要有三类。
第一类，通过减少Aβ的生成以降低脑内Aβ水平，包括β 分泌酶-1抑制剂和γ-分泌酶抑制剂。但大多数该类抑制剂由于选择性差或难以透过血脑屏障，而在临床前试验或临床试验中终止。
该类的代表性药物为BACE-1 抑制剂Elenbecestat(编者注：由渤健及Eisai共同研发)，用于治疗轻度认知障碍和轻度老年痴呆症，2016 年被美国指定为治疗早期AD的快车道药物，并进入到Ⅲ期临床试验，但此后未能通过安全审查，产品停止开发。
第二类为免疫疗法，包括主动免疫疗法和被动免疫疗法，主动免疫疗法通过接种Aβ抗原使机体获得Aβ免疫清除能力，但大多数治疗方案因严重的不良反应(如引发急性脑膜炎等)而被终止；被动免疫疗法通过注射人源性Aβ抗体以达到清除Aβ的效果，因其能避免严重的免疫反应而成为研究热点。
该类药物代表为四款单克隆抗体：第一，罗氏的gantenerumab(编者注：目前多项临床试验开展中)；第二，罗氏的Crenezumab(编者注：罗氏近日宣布，crenezumab在预防常染色体显性遗传阿尔茨海默症的一项临床II期试验中未能达到主要终点)；第三，辉瑞的ponezumab(编者注：2016年，辉瑞宣布ponezumab 开发停止)；第四，葛兰素史克的GSK933776A(编者注：2015年以来，葛兰素史克已无公布进一步开发该药物的计划)。
第三类为Aβ受体拮抗剂，此类药物通过阻断Aβ下游通路，使不能被有效和安全清除的Aβ无法继续发挥神经毒性作用。
该类代表性药物为辉瑞制药赞助的RAGE拮抗剂TTP-488(编者注：Ⅲ期临床试验失败)。
目前，针对淀粉样蛋白致病机制，全球范围内只有阿杜卡马单抗(编者注：由渤健公司研发，商品名Aduhelm)通过美国食品药品监督管理局(FDA)审批，于2021年6月上市。
“这本是从临床应用的角度对淀粉样蛋白假说的有力证明，但是该药物争议巨大，有待进一步证实其药效。”上述文章写道。施拉格此前也公开批评过Aduhelm，认为该药物研究存在高度不确定性，研究结果重复度不佳。
据最新消息，美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)已将Aduhelm的国家医保覆盖范围限制为参与临床试验的患者。
根据药明康德团队的整理，目前全球总计有170款活跃的阿尔兹海默病疗法，这些药物均旨在停止、减慢、甚至逆转疾病，以针对阿尔兹海默病的最高临床状态统计，临床3期22款(包括临床2/3期4款)，临床2期75款(包括临床1/2期7款)，临床1期73款(包括IND获批2款)。
药明康德团队整理
在所有在研临床疗法中，传统的错误折叠蛋白(如Aβ淀粉样蛋白或Tau蛋白)占比较高，在一、二、三期临床试验中占比为35%、25%和35%。其次是针对突触活性及神经传导通路、炎症通路、神经保护。
但药明康德团队表示，未来针对阿尔兹海默病的靶点或将发生更大的转变。“未来将有两大开发趋势，包括靶点去中心化，阿尔兹海默病的靶点将以错误折叠蛋白为主转向突触活性和神经传导、炎症等更多机制多点发力；新分子类型比重攀升，从3期到1期，除小分子以外的其他新型疗法类型占比上升明显，表明针对阿尔兹海默病的生物药、细胞和基因疗法开发正迅速发展。”文章写道。
对中国药企影响不大
该事件会对进行阿尔兹海默病药物研发的中国药企产生影响吗？
截图来源：国家药监局官网
中新经纬在国家药监局查询发现，共有11项关于阿尔兹海默病的临床试验记录。其中，昆明源瑞制药适用于治疗轻、中度阿尔兹海默型痴呆的症状重酒石酸卡巴拉汀胶囊已主动暂停。
百洋制药治疗中度至重度阿尔兹海默病的盐酸美金刚缓释胶囊已完成等效性研究，其原研药由Forest和Merz联合开发，作用机制非淀粉样蛋白，而是谷氨酸能神经递质功能障碍。
金日制药与升和药业均已完成用于治疗轻度或中度阿尔兹海默病症状的盐酸多奈哌齐口腔崩解片临床试验。该药物原研药研发企业为日本卫材制药有限公司。根据公开资料，其病理作用机制与胆碱能神经传递功能有关。
除了仿制药，中国药企亦有新药在研，但专门针对淀粉样蛋白作用机制的不多。
中科院新疆理化技术研究所的针对轻、中度阿尔兹海默病临床实验正在招募中，该药物属于中药五类新药。
新旭医药的18F-APN-1607注射液的临床研究正招募中，该药物是针对变异tau蛋白设计的小分子放射性药物。
据中新经纬梳理，除了上述在国家药监局公布的临床研究外，还有多款药物研发中，包括先声药业与德国公司Vivoryon合作的阿尔茨海默症新药SIM0408(盐酸PQ912片)，其机制涉及Aβ病理学、神经炎症和突触损伤；康弘药业的中成药KH110等。
